西北大学是1851年芝加哥卫理宗教徒建立的。1855年它正式运行时有两个教员和十名学生。学校的9名创立者都是卫理宗教徒，在第一次组织会议前跪下祈祷。大学名称来源于其创办者希望为前西北领地上建立的州的人民服务的愿望。这些州为俄亥俄州、印第安纳州、伊利诺伊州、密歇根州、威斯康辛州和明尼苏达州部分地区。1855年埃文斯顿校园只有一座临时性的建筑。第一座正式的和持久性的建筑是1869年建造的大学大厦（University Hall）。1920年代，西北大学在芝加哥为法学、医学和商业硕士学校建造了芝加哥校区。

西北大学校徽上的座右铭是拉丁文Quaecumque sunt vera，源于《新约·腓立比书》，意为“凡是真实的”。另外校徽上一本翻开的书上还有一句希腊语ho logos pleres charitos kai aletheias，意思是“充满荣光和真理的道”，来自《约翰福音》：“道成了肉身住在我们中间，充充满满的有恩典有真理。我们也见过他的荣光，正是父独生子的荣光”。这两句格言反映出了西北大学创立者的价值观，体现出了其卫理宗的遗产。

西北大学的创办证书保障大学永远不必交财产税，因此西北大学与埃文斯顿市政府之间的关系往往困难。由于建筑、司法和政策等问题经常发生紧张。近年来埃文斯顿政府内的组织试图把西北大学的校园分成几个不相连的部分来削弱学生的投票力量。

1873年埃文斯顿女子学院与西北大学合并，后来著名的提倡妇女拥有选举权的弗朗西斯·威拉德成为学院的首位院长。早在1869年西北大学就已经招收女生了，1874年第一名女学生毕业。

1892年紫色成为西北大学的正式校色，取代了此前的黑色和金色。一个学校委员会觉得这两个颜色被太多其它学校使用了。现今西北大学只有一个官方颜色，即皇家紫色。但是传统地设立了白色是一个非官方的单是实际上也是一个校色。因此在西北大学的校歌里除紫色外也提到白色（“欢呼紫色，欢呼白色”）在大学的指引中也把白色列出了。

1930年代，西北大学差点与其同城学术竞争者芝加哥大学合并。1933年当时两座大学的校长均认为为了保证两座大学的未来最好它们合并，西北大学埃文斯顿校园作为本科校园，西北大学芝加哥校园作专业校园，芝加哥大学校园则做研究生校园。但是西北大学的理事会否决了这个建议。

1939年西北大学主办了全国大学体育协会第一次篮球冠军赛。1948年著名人类学家梅尔维尔·赫斯科维茨在西北大学设立了非洲研究项目，这是美国大学中第一个这样的学术机构。1978年5月西北大学发生了第一起邮包炸弹事件。一年后第二起事件也发生在西北大学。1999年西北大学的学生记者安东尼·波特在被处死两天前发现了证明他不是罪犯的证明。自此以来他们又为九个人平反。2003年1月11日伊利诺伊州州长乔治·瑞安在西北大学法学院发表讲话时公布他将减轻150多名死囚犯的判决。他说此举“适合今天在西北大学聚集的学生、教师、律师和调查者们，他们揭露了伊利诺伊州死刑系统可悲的状况。”